解码衰老——科学家如何努力让时光倒流

对衰老内在机制的深入了解正在彻底革新长寿疗法。

执着于衰老课题的科学家们正在勾勒人体随年龄增长而发生变化的路线图，希望它能指引我们找到让人类活得更长久、更健康的疗法。

他们把这张路线图称为“衰老标志”——这是一组生物特征和机制，与我们不可阻挡地走向死亡密切相关。在过去十年中，这些标志为一些药物和基因疗法的研发提供了指导。这些药物可以清除停止分裂的细胞，而相关基因疗法似乎可以使细胞恢复到更年轻的状态。

2013年，欧洲的科学家在《细胞》(Cell)杂志上发表了一篇在衰老领域被广泛引用的论文，文中明确了九个衰老标志。它们包括：端粒（染色体末端的DNA片段）缩短；细胞衰老，即细胞停止分裂；以及细胞营养调节失灵。

这些标志似乎随着年龄的增长而显现，它们增强时衰老过程加速。研究人员正试图理解它们之间的相互联系。有些人认为，这可能会解密我们为何衰老。

科学家们越来越接近解开长期困扰思想家的谜团。在4,000年前刻在泥板上的史诗《吉尔伽美什》(Gilgamesh)中，主人公一直执着于战胜死亡。死于公元前210年的中国皇帝秦始皇曾喝下水银，希望以此来骗过死神。

西班牙奥维耶多大学的生物化学家卡洛斯·洛佩斯-奥廷(Carlos Lopez-Otin)是上述论文的共同作者。“在人类历史上，衰老（这一话题）一直激发着人们的想象力，” 他说，“但直到最近，衰老才受到深刻的科学审视。”

表观基因组的变化是受关注的衰老标志物之一。表观基因组由附着在DNA上的化学物质和蛋白质组成，可以调节基因的开启或关闭。一些研究人员认为，表观基因组不断积累错误会导致衰老，而通过对细胞进行“重编程”来消除这些错误可以延长寿命。

2012年，日本的干细胞研究学者山中伸弥(Shinya Yamanaka)因发现可将细胞表观基因组重编程至胚胎状态的蛋白质而共同获得了诺贝尔奖。

科学家们已利用这种蛋白质延长了小鼠的寿命，并逆转了小鼠和猴子的失明。山中伸弥担任顾问的Altos Lab、Retro Biosciences和谷歌母公司Alphabet旗下的Calico Life Sciences等生物技术公司正在研究细胞重编程是否能延长人类寿命或改善健康。

Dorian Therapeutics和Senolytic Therapeutics则正在开发能消除或防止另一项标志物——衰老细胞——形成的药物，以研究是否能延缓衰老并缓解老年疾病。

其他科学家正在试验针对营养感应途径的药物。这是又一项标志物，指的是细胞用来识别糖和蛋白质等能量来源的传感器。随着年龄的增长，这些传感器会变得不那么有效，它们的衰退与代谢紊乱和癌症等多种健康问题有关。

研究表明，节制饮食会影响这些营养感应途径，能帮助延年益寿。大幅减少热量的饮食方案可以延长寿命，改善健康。一种理论认为，限制卡路里摄入会给细胞带来压力，并增强其复原力。

包括雷帕霉素在内的药物似乎可以模拟限制卡路里摄取的效果，从而延长小鼠的预期寿命。雷帕霉素能阻断一种营养传感器，器官移植受者通常会服用这种药物来抑制免疫反应。

以华盛顿大学(University of Washington)为总部的狗衰老研究项目(Dog Aging Project)正在测试雷帕霉素是否能延长宠物狗的寿命。AgelessRx公司和哥伦比亚大学(Columbia University)研究人员等也正在帮助开展临床试验，以测试雷帕霉素在人体中的抗衰老潜力。

上个世纪出现的一种流行理论认为，端粒是人体衰老的另一个标志物，可能可为抗衰提供完美解决方案。有研究人员发现了端粒和端粒酶（一种可以保持或延长端粒长度的酶）的分子性质，并于2009年获得了诺贝尔奖。

研究表明，端粒会随着年龄的增长而缩短，较短的端粒似乎与疾病有关。但目前还不清楚延长端粒是否会延长寿命。激活端粒酶可能使得癌细胞肆无忌惮地复制。根据5月份发表在《新英格兰医学杂志》(the New England Journal of Medicine)上的一项研究，端粒异常长的人群患肿瘤和血液疾病的风险会增加。

尽管如此，一些研究人员和公司（包括Telomere Therapeutics和Geron）仍在操纵端粒，力求治疗癌症和其他老年病。

位于达拉斯的得克萨斯大学西南医学中心(University of Texas Southwestern Medical Center)分子生物学家杰瑞·谢伊(Jerry Shay)说：“这就像哲基尔博士和海德先生：我们想阻止癌细胞中的端粒酶……但安全地延长端粒又可能对各种与年龄有关的疾病有用。” （译注：哲基尔博士和海德先生是小说《化身博士》主人公的两个人格。）这位科学家联合创立了Telos Biotech公司，该公司正在试图以延长端粒改善癌症患者的免疫功能。

衰老研究人员表示，这些标志物已帮助塑造了这一研究领域的共同愿景。伦敦大学学院遗传学家大卫·吉姆斯(David Gems)说，虽然这些标志描述了衰老过程中发生的一些情况，但并不能解释这些变化为何发生。

它们不足以称为范式。范式是哲学家托马斯·库恩于20世纪60年代提出的定义，指能够解释科学现象的共同价值观和理念。吉姆斯说，“没有范式，就没有领域。”

确定最初九项衰老标志的研究小组今年早些时候根据后续研究提出了另外三项标志：慢性炎症；微生物群（生活在人体内的微生物群落）失衡；自噬（细胞回收自身受损部分的能力）缺陷。

丹麦遗传学家莱内·尤尔·拉斯穆森(Lene Juel Rasmussen)说，随着研究的深入，可能会出现更多的标志，其他的标志也会被摒弃或合并。她于去年提出了一些其他的衰老标志。

拉斯穆森说：“标志是动态的。”

衰老的九个标志

以下是研究人员发现的随着年龄增长而出现的一些关键生物变化

基因组失稳：随着时间的推移，DNA损伤不断积累，基因组中的突变不断累积

端粒损耗：端粒是染色体末端的保护结构，现已发现端粒会缩短

表观遗传改变：调节基因开启或关闭的过程会随着时间的推移而改变

蛋白质稳态丧失：细胞中控制蛋白质合成、维持和清理的机制受损

营养感应失调：细胞用于调节葡萄糖等能量来源的传感器效率降低

线粒体功能障碍：线粒体是细胞的发电厂，可能会受损并出现功能障碍

细胞衰老：随着年龄的增长，停止分裂但不会死亡的细胞会逐渐增多

干细胞耗竭：干细胞失去再生能力和其他功能，其原本可发育成多种类型的细胞，是人体的修复系统

细胞间通信改变：细胞会失去相互正常交流的能力

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