制药巨头投入数十亿美元研发新型”蛋白降解剂”药物

新疗法瞄准研究人员迄今无法攻克的85%的致病因素。

在原有的癌症治疗方法不再奏效后，64岁的莉萨·穆尔(Lisa Moore)参加了一项研究，试用一种新型药物。这种药物经过专门设计，以一种新方式对抗细胞内的疾病。

10个月后，她的病情得到缓解。

“这相当惊人，要知道，当时我接受另一套治疗方案已经三年多，却从未进入缓解期，”穆尔说。她是马萨诸塞州惠特利的一名小企业主。

穆尔只是一个个案。她在一项后期临床试验中试用的这类药物，尚未被证明能在大规模患者群体中普遍有效，但百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb, 又名：必治妥施贵宝)、辉瑞(Pfizer)和罗氏(Roche)等公司正投入数十亿美元研发这类药物，希望找到一种新手段，对抗癌症、帕金森病等疾病。

这类被称为”蛋白降解剂”的新型药物，在对付病变细胞中某类难以靶向的蛋白质方面正显示出潜力。如今，市面上多数药物的作用机制是附着在蛋白质凹凸不平的表面，阻止其引发疾病。但有些蛋白质表面过于平坦，药物难以附着。研究人员迄今无法攻克的致病因素中，有85%涉及这些难以靶向、表面光滑的蛋白质。

美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, 简称FDA)已经批准了几款这类药物，用于治疗患者人数较少或已有其他治疗方案的癌症。

这类药物仍存在许多未知之处。科学家仍在探索蛋白降解剂在哪些方面能带来最大效果，同时设法确保这些新药不会意外破坏健康蛋白质。

“我们正在干预细胞的回收机制，这种机制对我们体内所有健康细胞都很重要，”美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)首席医疗官朱莉·格拉洛(Julie Gralow)医生说。”可能会出现脱靶效应，意外将健康蛋白质引入这一过程并加以破坏。我们必须提防这种情况。”

几乎所有大型制药公司都在通过自主研发或许可交易开发蛋白降解剂。据生物制药资讯服务机构Sleuth的数据，全球约有200款蛋白降解剂处于研发阶段，2021年至2026年期间，围绕这类药物达成的交易金额超过50亿美元。

一些公司正在测试降解剂能否更好地靶向那些发生突变或对一线疗法产生耐药性的疾病。另一些公司则在测试降解剂能否在首次治疗时更有效地对抗疾病。

首个上市的降解剂是辉瑞和Arvinas开发的乳腺癌药物Veppanu。该疗法于今年5月获批，对携带一种名为ESR1的特定基因突变、且激素治疗失败的患者有效。这类患者约占全球所有新确诊乳腺癌患者的1%。

在肿瘤并非明确由ESR1突变驱动的更广泛乳腺癌患者群体中，这款药物未能证明具有同样的疗效。这一失败导致Arvinas股价大跌53%。Arvinas和辉瑞最终以7,000万美元将该药转让给Rigel Pharmaceuticals。

尽管数据不尽如人意，但这款药物的获批仍让各公司在癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病领域寻求攻克更具挑战性的靶点时更有信心。

耶鲁大学(Yale)科学家、Arvinas创始人克雷格·克鲁斯(Craig Crews)表示，FDA的批准”将改变业界对哪些靶点可能被药物有效干预的看法”。

目前研发最为成熟的两类蛋白降解剂分别是蛋白水解靶向嵌合体（简称Protacs)以及分子胶。它们的作用方式略有不同，但都会利用细胞的回收系统，摧毁那些通常推动疾病进展的蛋白质。

1998年，克鲁斯与加州理工学院(California Institute of Technology)教授雷蒙德·德沙耶(Raymond Deshaies)发现了Protacs的基础技术。他们证明，通过让表面光滑的蛋白质更靠近一种帮助清除细胞废物的酶，就能摧毁有问题的蛋白质，而无须像传统药物那样附着在该蛋白质上。

分子胶类降解剂的发现则源于偶然。沙利度胺(thalidomide)这种药物于20世纪50年代开发出来，用于治疗孕吐，并在美国以外的几个国家使用。但该药因造成数千例出生缺陷而臭名昭著，后来被撤出市场。

数十年后，科学家为该药物及其衍生品找到了新用途，可安全地用于治疗癌症和麻风病。在进一步研究中，研究人员发现它是一种蛋白降解剂：该药物能够将有问题的蛋白质与合适的酶结合起来，摧毁蛋白质，从而对抗疾病。

今年8月，百时美施贵宝的新一代多发性骨髓瘤疗法Zenbexus获批，该药物以分子胶的方式发挥作用。临床试验中，病情严重的多发性骨髓瘤患者在两种现有疗法的基础上加用Zenbexus后，无进展生存期为42个月，相比之下，未使用百时美施贵宝这款药物的患者的无进展生存期则为20个月。

百时美施贵宝正寻求另一款针对该疾病的降解剂mezigdomide获批。该公司今年5月宣布，接受mezigdomide与其他疗法联合治疗的患者，无进展生存期为18个月，而接受现有疗法的患者为8个月。癌症患者穆尔服用的就是这款新药物。

其他几款蛋白降解剂也已进入后期临床试验。加州生物技术公司Nurix Therapeutics正与其制药合作伙伴罗氏共同开发降解剂，总部位于瑞士的百济神州(BeOne Medicines)也在研发这类药物，目标都是清除驱动常见血液癌症的BTK蛋白。它们正在白血病和淋巴瘤患者中开展试验，将这些药物与常规治疗方案进行比较。百济神州的试验结果预计将于2028年公布，Nurix Therapeutics的结果预计于2029年公布。

这些试验应有助于确定这类药物与现有疗法相比有哪些优势。

各公司也在探索降解剂在癌症以外疾病中的应用潜力。Arvinas正在开发两款候选药物，分别用于治疗帕金森病和脊髓延髓肌萎缩症；后者是一种会导致进行性肌无力和肌肉萎缩的罕见疾病。Kymera Therapeutics正在研究降解剂在哮喘和特应性皮炎等自身免疫性疾病中的应用。